Cơ chế kháng thuốc phức tạp trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen ALK

Vincent Lam, MD

Vincent Lam, phó giáo sư

tại Trung tâm Ung thư John Hopkins Sydney Kimmel

Ngày 09 tháng 02 năm 2021

Vincent Lam, MD, mô tả các chỉ định tuyến đầu cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có ALK dương tính, tiến triển cũng như các chiến lược có thể được sử dụng để vượt qua kháng TKI trong các dòng điều trị sau này.

ALK TKI đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị tuyến đầu cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK nhưng một số yếu tố phải được xem xét khi xác định các phương pháp tiếp theo để chống lại các cơ chế kháng thuốc phát triển phức tạp;

Vincent Lam, MD, đã nói trong một bài thuyết trình tại Hội nghị Ung thư phổi mùa Đông (Thường niên lần thứ 18):

Cảnh quan kháng thuốc thu được khi tiến triển với ALK TKI thế hệ thứ hai là khá đa dạng và chúng tôi vẫn đang tìm hiểu về các cơ chế bỏ qua mới và trình điều khiển thứ hai; thực hiện duy trì TKI hiện tại càng lâu càng tốt, liệu pháp triệt tiêu cục bộ đối với tình trạng lạm dụng hoặc tăng liều đối với Alectinib (Alecensa) trong hệ thần kinh trung ương (CNS) chỉ tiến triển và nếu có sẵn, sử dụng cấu hình phân tử lặp lại để giúp cung cấp thông tin về lựa chọn điều trị tiếp theo và các chiến lược có thể được sử dụng để khắc phục tình trạng kháng TKI trong các dòng điều trị sau này.

Khám phá bối cảnh điều trị tuyến đầu

Kết quả cập nhật từ nghiên cứu ALEX giai đoạn 3 (NCT02075840), trong đó đã kiểm tra việc sử dụng Alectinib so với Crizotinib (Xalkori) ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có dương tính với ALK chưa được điều trị trước đó, chỉ ra rằng những người được sử dụng Alectinib có tỷ lệ sống sót sau 5 năm là 62,5%. Thời gian sống thêm không có tiến triển trung bình (PFS) là 34,8 tháng ở nhóm Alectinib so với 10,9 tháng ở nhóm Crizotinib. 2 

Dựa trên những phát hiện từ ALEX, tháng 11 năm 2017, Alectinib đã được FDA chấp thuận để điều trị tuyến đầu cho bệnh nhân mắc bệnh NSCLC đột biến ALK.3 Mặc dù các tác nhân khác cũng đã được phê duyệt để sử dụng trong cài đặt đầu tiên, chẳng hạn như brigatinib (Alunbrig) được FDA phê duyệt vào tháng 5 năm 2020 và Ceritinib (Zykadia) được phê duyệt vào tháng 5 năm 2017.4,5  Alectinib là phương án được sử dụng phổ biến nhất.

Một tác nhân khác đã xuất hiện trong bối cảnh tiền tuyến là Lorlatinib (Lorbrena). Kết quả từ nghiên cứu CROWN giai đoạn 3 (NCT03052608), kiểm tra việc sử dụng lorlatinib so với crizotinib ở những bệnh nhân mắc bệnh NSCLC dương tính với ALK tiến triển, cho thấy sự cải thiện đáng kể trong PFS với lorlatinib. PFS trung bình đã không đạt được (NR) ở những người dùng lorlatinib (95% CI NR-NR) so với 9,3 tháng (95% CI, 7,6-11,1) ở nhánh crizotinib (HR, 0,28; 95% CI, 0,19- 0,41; P <0,001). Lorlatinib đã chứng minh khả năng sống sót được cải thiện mà không có di căn thần kinh trung ương so với Crizotinib (HR, 0,07; KTC 95%, 0,03-0,17). 

Lưu ý rằng độc tính là một cân nhắc quan trọng khi xác định xem bệnh nhân có nên dùng lorlatinib hay không. Các tác dụng phụ như tăng cholesterol máu (70%), tăng triglycerid máu (64%), tăng cân (38%), bệnh thần kinh ngoại biên (34%) và ảnh hưởng đến nhận thức (21%), đều liên quan đến lorlatinib. 6

Không còn nghi ngờ gì nữa, Lorlatinib sẽ trở thành bối cảnh đầu tiên trong tương lai và chúng ta sẽ phải xem sức đề kháng thu được sẽ như thế nào trong bối cảnh mới này.

Hình thành các chiến lược hiệu quả để chống lại sự kháng TKI

Nếu có thể, lý tưởng nhất là giữ cho bệnh nhân TKI hiện tại của họ càng lâu càng tốt. Trong các trường hợp vi phạm, liệu pháp triệt tiêu cục bộ, chẳng hạn như bức xạ và / hoặc phẫu thuật, đã được chứng minh là mang lại thêm 6 tháng kiểm soát bệnh trong một phân tích hồi cứu. Ngoài ra, đối với những bệnh nhân đang điều trị Alectinib chỉ có tiến triển thần kinh trung ương, điều trị tăng dần với Alectinib đến 900 mg x 2 lần / ngày có thể hữu ích.7

Khi lựa chọn liệu pháp cho dòng điều trị thứ hai và thứ 3, các lựa chọn bao gồm bắt đầu với TKI Lorlatinib thế hệ thứ 3 nếu nó chưa được sử dụng. Điều trị bằng TKI thế hệ thứ 2 như Brigatinib cũng có thể là một chiến lược hiệu quả cho một số bệnh nhân. Các lựa chọn khác trong dòng điều trị thứ 2 và thứ 3 bao gồm các tác nhân được nhắm mục tiêu bỏ qua các con đường kháng thuốc, chẳng hạn như MET, EGFR hoặc BRAF và các phác đồ dựa trên hóa trị liệu. Cần cân nhắc một số yếu tố khi lựa chọn trong số các phác đồ này.

Khoảng 50% trường hợp kháng ALK TKI là do các đột biến mắc phải trong gen ALK làm giảm hiệu quả của ALK TKI hiện tại. Có một phổ rộng các đột biến này, phổ biến nhất là đột biến phía trước dung môi [ ALK ] G1202R; đây được coi là kháng mắc phải phụ thuộc ALK vì khối u chủ yếu vẫn truyền tín hiệu thông qua tyrosine kinase của thụ thể ALK; TKI thế hệ tiếp theo sẽ có hiệu quả.

Các đề kháng mắc phải khác không phụ thuộc vào ALK và liên quan đến thay đổi trình điều khiển thứ hai, biến đổi mô học (chẳng hạn như biến đổi tế bào nhỏ) hoặc các cơ chế bỏ qua khác làm trung gian cho sự tăng sinh khối u mặc dù đã ức chế ALK thích hợp. Chỉ cần chuyển sang ALK TKI mạnh hơn có thể sẽ không vượt qua được sự kháng thuốc này.

Tầm quan trọng của việc lập lại cấu hình phân tử

Hơn nữa, việc sử dụng hồ sơ phân tử nên được sử dụng để thông báo các quyết định trong các dòng điều trị sau này; điều này có thể được thực hiện cả thông qua sinh thiết mô khối u tiêu chuẩn, cũng như các xét nghiệm dựa trên huyết tương, mặc dù một số hạn chế tồn tại với sinh thiết lỏng. 

Nếu xét nghiệm di truyền phát hiện ra đột biến G1202R, tốt nhất nên theo đuổi điều trị bằng Lorlatinib, trong khi người bị đột biến L1196M nên được điều trị bằng Brigatinib. Ngoài ra, những bệnh nhân bị khuếch đại MET và hợp nhất nên được điều trị bằng Crizotinib hoặc Capmatinib (Tabrecta), trong khi những người có đột biến EGFR và BRAF V600E hợp nhất NRG1 RET nên được tiếp cận với một tác nhân được nhắm mục tiêu cho các đột biến trình điều khiển thứ hai.

Việc lập lại hồ sơ phân tử có thể giúp thông báo các lựa chọn sau sự tiến triển của bệnh. Viện Ung thư Quốc gia đang hỗ trợ một nỗ lực thử nghiệm lâm sàng lớn, ALK Master Protocol (NCT03737994), để xác định mức độ hiệu quả của sự kết hợp giữa các chất đánh dấu sinh học / chất ức chế ALK khác nhau trong việc cải thiện kết quả lâm sàng cho bệnh nhân ALK- NSCLC dương tính giai đoạn IV .

ALK Master Protocol được triển khai trên khắp Hoa Kỳ và nó đang thu nhận những bệnh nhân mắc bệnh NSCLC giai đoạn IV có ALK dương tính, đã tiến triển trên TKI thế hệ thứ hai. Để đủ điều kiện đăng ký, bệnh nhân phải mắc bệnh có thể đo được và tình trạng hoạt động ECOG là 0-2. Bệnh nhân có thể nhận được Crizotinib trước đó, nhưng họ không thể nhận được Lorlatinib. Đáng chú ý, bệnh nhân di căn não ổn định, chưa điều trị được phép đăng ký.

Kiểm tra tính hiệu quả của tuyến hai

Mặc dù Lorlatinib đã chứng minh lợi ích ở những bệnh nhân có đột biến kháng ALK. Sau khi điều trị bằng TKI thế hệ thứ hai, bệnh nhân không có đột biến có tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) là 27% (95% CI, 18% -38%) với tác nhân so với ORR là 69% (95% CI, 49% -85%) ở những bệnh nhân có ít nhất 1 đột biến. Ngoài ra, PFS trung bình đạt được với Lorlatinib về cơ bản giảm ½ ở những bệnh nhân không có đột biến ALK, từ 11,0 tháng xuống còn 5,4 tháng (HR, 0,47).8

Đáng chú ý, chỉ khoảng một nửa số bệnh nhân trong nghiên cứu này có mẫu sinh thiết tươi lấy được để lập hồ sơ sinh thiết mô trước khi bắt đầu dùng Lorlatinib. Số người trả lời thực tế thực sự không có đột biến kháng ALK có thể thực sự thấp hơn những gì được phát hiện trong nghiên cứu. 

Dữ liệu hiện có cũng hỗ trợ việc sử dụng Brigatinib sau khi điều trị bằng TKI thế hệ thứ hai. Kết quả sơ bộ từ nghiên cứu ATOMIC giai đoạn 2 (NCT02706626) cho thấy rằng brigatinib tạo ra ORR là 40% và PFS trung bình là 7,0 tháng ở những bệnh nhân được điều trị chủ yếu bằng Alectinib trước đó; thời gian sống sót tổng thể trung bình (OS) vẫn chưa đạt được. 9 Hơn nữa, dữ liệu từ nghiên cứu tiếp cận mở rộng BRIGALK (NCT02784158), chủ yếu thu nhận những bệnh nhân đã được điều trị bằng Ceritinib trước đó, brigatinib tạo ra ORR là 50%, PFS trung bình là 6,6 tháng và OS trung bình là 17,2 tháng.10

Đối với nghiên cứu, bệnh nhân sẽ được phân tầng dựa trên đột biến ALK của họ thành một trong số các TKI hoặc hóa trị liệu khác nhau. Các mục tiêu chính của nghiên cứu bao gồm ORR thành ALK TKI dựa trên đột biến ALK, ORR để hóa trị dựa trên bệnh nhân mắc bệnh không phải ALK và ORR thành Crizotinib dựa trên khuếch đại ALK L1198F hoặc METCác điểm cuối phụ bao gồm PFS, thời gian phản hồi, OS, CNS ORR, cũng như độ an toàn và khả năng dung nạp.

Cuối cùng, khi xem xét các lựa chọn dựa trên hóa trị liệu ở nhóm bệnh nhân này, hóa trị dựa trên bạch kim và pemetrexed là những liệu pháp được sử dụng phổ biến nhất. Bệnh nhân mắc bệnh dương tính với ALK được biết là có biểu hiện tăng nhạy cảm với pemetrexed.

Điều đó đang được nói, phác đồ hóa trị và liệu pháp miễn dịch IMpower150 với carboplatin, paclitaxel, bevacizumab (Avastin) và atezolizumab (Tecentriq) là một lựa chọn dựa trên hóa trị được chấp thuận khác. Vì nghiên cứu đó đã cho thấy lợi ích của PFS so với hóa trị và bevacizumab một mình cho các phân nhóm EGFR / ALK.

Tài liệu tham khảo

1. Lam V. Vượt qua khả năng kháng ALK TKIs. Trình bày tại: Hội nghị Ung thư Phổi Mùa đông Thường niên lần thứ 18 ; Ngày 5-7 / 2/2021;

2. Peters S, Mok TSK, Gadgeel SM, et al. Cập nhật dữ liệu về tỷ lệ sống sót (OS) và an toàn tổng thể từ nghiên cứu ngẫu nhiên, pha III ALEX về alectinib (ALC) so với crizotinib (CRZ) trong ALK + NSCLC nâng cao chưa được điều trị. J Clin Oncol . 2020;

3. FDA chấp thuận thuốc Alecensa (alectinib) của Genentech là phương pháp điều trị đầu tiên cho những người bị loại ung thư phổi cụ thể. Thông tin mới được đăng. Công nghệ gen. Ngày 06 tháng 11 năm 2017.

4.FDA Hoa Kỳ chấp thuận ALUNBRIG (brigatinib) của Takeda như một lựa chọn điều trị hàng đầu cho những bệnh nhân được chẩn đoán mắc dạng ung thư phổi hiếm gặp và nghiêm trọng. Thông tin mới được đăng. Takeda. Ngày 22 tháng 5 năm 2020.

5. FDA mở rộng chỉ định Ceritinib cho NSCLC di căn dương tính với ALK chưa được điều trị trước đó. Thông tin mới được đăng. FDA. Ngày 26 tháng 5 năm 2017.

6. Solomon B, Bauer TM, De Marinis F, et al. Lorlatinib vs crizotinib trong điều trị đầu tay cho bệnh nhân (bệnh nhân) bị ung thư phổi không tế bào nhỏ có ALK dương tính tiến triển (NSCLC): kết quả của nghiên cứu CROWN giai đoạn III. 

7. Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM, et al. Liệu pháp triệt tiêu cục bộ đối với bệnh quá phát kéo dài việc kiểm soát bệnh bằng các chất ức chế tyrosine kinase trong ung thư phổi không tế bào nhỏ nghiện gen. J Thorac Oncol. 

8. Shaw AT, Solomon BJ, Besse B, et al. Đột biến kháng ALK và hiệu quả của lorlatinib trong ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với u lymphoma anaplastic. J Clin Oncol . 2019;

9. Stinchcombe T, Doebele RC, Wang XF, et al. Kết quả sơ bộ của thử nghiệm brigatinib giai đoạn 2 một nhánh ở bệnh nhân (bệnh nhân) bị bệnh tiến triển (PD) sau ung thư hạch bạch huyết không sản sinh thế hệ tiếp theo (NG) (ALK) thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) trong bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ ALK + (NSCLC) ). J Clin Oncol . 2019;

10. Descourt R, Perol M, Rousseau-Bussac G, và cộng sự. Brigatinib ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiên tiến có ALK dương tính được điều trị trước bằng thuốc ức chế ALK tuần tự: Một nghiên cứu thực tế đa trung tâm (nghiên cứu BRIGALK). Ung thư phổi . 2019;

Nhà thuốc Anh Chính – Bác sĩ Chính 365

Để mọi bệnh nhân được dùng đúng thuốc với giá tốt

Ths, Bs: LÊ VĂN CHÍNH

Liên hệ SĐT:  096 658 1290 

Email: dr.chinh068@gmail.com

Đảm bảo tư vấn tận tình, hàng chính hãng với giá tốt nhất! 

Sorafenat, Geftinat, Tagrix, Osimert, Briganix,…

Chúng tôi cung ứng thuốc toàn quốc!

Quảng Nam, Quảng Ngãi, Quảng Ninh, Quảng Trị, Sóc Trăng, Sơn La, Tây Ninh, Thái Bình, Thái Nguyên, Thanh Hóa, Thừa Thiên Huế, Tiền Giang, Trà Vinh, Tuyên Quang, Vĩnh Long, Vĩnh Phúc, Yên Bái, Phú Yên, 

Thuốc có sẵn tại Hà Nội và TP. Hồ Chí Minh. Tại các tỉnh và thành phố khác, giao hàng chuyển phát nhanh theo đường bưu điện.

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

error: Content is protected !!