Thuốc điều trị ung thư phổi có đột biến gen ROS1

Nguồn tham khảo:
 

Mặc dù hóa trị liệu dựa trên Pemetrexed có hoạt tính trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ROS1, nó gần như chắc chắn kém hiệu quả hơn các liệu pháp nhắm mục tiêu ROS1. Dữ liệu một nhánh với Crizotinib, Entrectinib và hiện tại là Ceritinib trong điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ROS1.

Phần lớn các loại thuốc được liệt kê ở đây thuộc nhóm liệu pháp nhắm mục tiêu/Thuốc đích. Các liệu pháp nhắm mục tiêu ROS1 đi vào mọi tế bào trong cơ thể và liên kết với protein ROS1 (cụ thể là các thụ thể tyrosine kinase), được mã hóa bởi gen ROS1. Protein này không hoạt động trong các tế bào trưởng thành bình thường. Trong các tế bào có gen ROS1 gây ung thư, protein luôn hoạt động và làm cho tế bào tăng sinh mất kiểm soát. Thuốc nhắm mục tiêu/Thuốc đích liên kết với protein, thuốc sẽ tắt tín hiệu của protein trong tế bào, đó là lý do tại sao những loại thuốc này được gọi là “chất ức chế tyrosine kinase,” hoặc TKIs. Bởi vì chúng chỉ ức chế các tế bào bị thay đổi bộ gen nhất định (thay vì tác động lên tất cả các tế bào phát triển nhanh như hóa trị), TKI có xu hướng ít tác dụng phụ hơn hóa trị. Chất ức chế tyrosine kinase (TKIs) chỉ ức chế tế bào ung thư.

Các loại thuốc này đang trong các giai đoạn phát triển và thử nghiệm khác nhau để chống lại bệnh ung thư ROS1 +NSCLC. Hai loại thuốc (Crizotinib Entrectinib) đã nhận được sự chấp thuận của một số cơ quan quản lý để điều trị ung thư ROS1 + NSCLC. Hiệu quả của chúng đối với cơ thể là tương đương, nhưng chỉ có Entrectinib mới có thể điều trị não hiệu quả

 

 

Do số lượng ít bệnh nhân ung thư ROS1 + (khoảng 1% -3% trường hợp ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và một phần tương tự của khoảng chục loại ung thư khác), khó có khả năng xảy ra thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III so sánh các lựa chọn điều trị khác nhau. Dữ liệu dưới đây đến từ các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 1/2 và các nguồn khác.

Lưu ý rằng: Nhiều chuyên gia cho rằng bệnh nhân ROS1+ NSCLC không nên nghỉ “thuốc” nếu thuốc TKI có hiệu quả và bệnh nhân dung nạp tốt với thuốc.

 

 

1. Crizotinib 250mg

Crizotinib đã là tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có đột biến gen ROS1 + ở Hoa Kỳ và các quốc gia khác. Trong các thử nghiệm lâm sàng, Crizotinib cho thấy có hiệu quả đối với 70-80% bệnh nhân. Một số bệnh nhân không đạt được bằng chứng về bệnh khi dùng thuốc. Thời gian sống thêm và bệnh không tiến triển trung bình là 19,2 tháng và một số bệnh nhân có đáp ứng kéo dài hàng năm. Crizotinib có hiệu quả ngay cả ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng hóa trị liệu trước đó. Một nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân phát triển một số đột biến kháng Lorlatinib nhất định có thể được tái mẫn cảm với Crizotinib.

Crizotinib đã được  FDA Hoa Kỳ,  Nhật Bản, Đài Loan, Israel và Úc chấp thuận, đồng thời được cấp phép lưu hành tại Liên minh Châu Âu và Vương quốc Anh để điều trị ROS1 + NSCLC. Nó cũng có sẵn thông qua thử nghiệm lâm sàng ở các quốc gia khác để điều trị ROS1 + NSCLC.

2. Entrectinib

Entrectinib có thể trở thành tiêu chuẩn chăm sóc mới cho ROS1 + NSCLC do khả năng điều trị não hiệu quả, điều mà crizotinib không làm được đối với hầu hết bệnh nhân. Ngày 15 tháng 8 năm 2019,  FDA Hoa Kỳ đã phê duyệt Entrectinib để điều trị bệnh nhân mắc ROS1 + NSCLC (cũng cho NTRK + khối u rắn).

Thử nghiệm Entrectinib STRTRK-2 cho phép bệnh nhân có bất kỳ khối u rắn nào đăng ký nếu khối u của họ có kết quả dương tính với Sắp xếp lại ALK, ROS1 hoặc TRK. Ignyta (Entrectinib) gần đây đã xuất bản một bản cập nhật trong cuộc thử nghiệm và cho kết quả đầy hứa hẹn đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen ROS1 + không dùng các liệu pháp nhắm mục tiêu khác, đặc biệt là những bệnh nhân đã di căn não.

Entrectinib không phải là phương pháp điều trị hiệu quả đối với bệnh ung thư ROS1 + đã tiến triển trên Crizotinib. Tuy nhiên, những bệnh nhân ung thư được kiểm soát bởi Crizotinib trong cơ thể được phép đăng ký tham gia thử nghiệm nếu họ phát triển các đáp ứng về não. Các thử nghiệm lâm sàng ngừng tuyển ROS1 + bệnh nhân trong tháng 01 năm 2018 nhưng cuộc thử nghiệm tiếp tục cho bệnh nhân với các loại ROS1 + ung thư.

Trong một phân tích tổng hợp các thử nghiệm Giai đoạn I và Giai đoạn II được trình bày tại WCLC 2018, tỷ lệ đáp ứng khách quan của Entrectinib là 77,4% đối với 53 bệnh nhân được đánh giá về phản ứng và thời gian đáp ứng trung bình là 24,6 tháng. Trong số 23 bệnh nhân (43,4%) tham gia thử nghiệm có di căn não có thể đánh giá được, tỷ lệ đáp ứng nội sọ là 55%. Thời gian đáp ứng nội sọ là 12,9 tháng. (Dữ liệu không được trình bày về các bệnh ung thư ROS1 + ngoài NSCLC vì số lượng bệnh nhân quá ít mắc các bệnh ung thư đó tham gia thử nghiệm).

3. Ceritinib

Các nghiên cứu cho thấy Ceritinib đã chứng minh hoạt động lâm sàng mạnh mẽ (bao gồm điều trị não) ở bệnh nhân ROS1 + NSCLC, những người trước đó đã được hóa trị liệu dựa trên bạch kim. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, Ceritinib không thể vượt qua hầu hết các   đột biến kháng ROS1, bao gồm cả  ROS1  G2032R. Nó có tác dụng phụ nghiêm trọng hơn Crizotinib đối với nhiều bệnh nhânCeritinib được phê duyệt để điều trị đầu tiên cho bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn ALK + ở Hoa Kỳ và một số quốc gia khác. 

3. Lorlatinib

Một thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn II đã cho thấy Lorlatinib (một chất ức chế tyrosine kinase) có hiệu quả ở phần lớn bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen ROS1 +. Nó có khả năng khắc phục một số đột biến kháng thuốc phát triển trong quá trình điều trị bằng Crizotinib và được dung nạp tốt.

Ngày 27/4/2017, Lorlatinib được FDA Mỹ phê duyệt để điều trị bệnh nhân ALK + NSCLC điều trị trước đó với TKIs

Lorlatinib đã được phê duyệt cho ALK + NSCLC ở Nhật Bản vào tháng 9 năm 2018 và  FDA đã phê duyệt Lorlatinib để điều trị dòng thứ hai hoặc thứ ba của ALK + NSCLC vào ngày 2 tháng 11 năm 2018.

Lorlatinib được FDA Mỹ phê duyệt để điều trị bệnh nhân ROS1 + NSCLC điều trị trước đó với TKIs

Hướng dẫn NCCN ngày 21 tháng 11 năm 2018 cho NSCLC đã bổ sung Lorlatinib như một lựa chọn điều trị cho ROS1 + NSCLC di căn sau khi tiến triển với Crizotinib hoặc Ceritinib.

Lorlatinib (PF-06463922) là chất ức chế ROS1 và ALK thế hệ tiếp theo mạnh mẽ và có chọn lọc có khả năng ngăn chặn các đột biến của gen ROS1 kháng Crizotinib.

Tính an toàn và hiệu quả và hiệu quả của Lorlatinib khi tăng liều của một nghiên cứu ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển có đột biến gen ALK + hoặc ROS1 +.

4. Repotrectinib (TPX-0005)

Thử nghiệm lâm sàng Repotrectinib (TPX-0005) Giai đoạn 1/2 vào tháng 3 năm 2017 cho những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển có đột biến gen ALK; ROS1 hoặc NTRK1-3 sắp xếp lại ở Hoa Kỳ và Hàn Quốc. Loại thuốc này được Tiến sĩ Jean Cui, nhà hóa học chính của nhóm Pfizer đã bào chế ra Crizotinib LorlatinibDữ liệu tiền lâm sàng cho thấy nó là một chất ức chế mạnh đối với bệnh ung thư có ROS1 +. Ngày 27 tháng 6 năm 2017, FDA đã phê duyệt Repotrectinib để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) dạng biểu mô tuyến có chứa các tái sắp xếp gây ung thư ALK, ROS1 hoặc NTRK. Kết quả thử nghiệm sơ bộ Giai đoạn I đã được công bố tại Hội nghị ASCO năm 2018 và đã cho thấy loại thuốc này có thể điều trị các bệnh về não. 

Repotrectinib là chất ức chế ROS1 / TRK / ALK thế hệ tiếp theo, tiếp cận nhiều mặt để vượt qua kháng thuốc lâm sàng từ điều trị ức chế ALK hoặc ROS1 hiện tại trong bệnh ung thư phổi.

Repotrectinib là chất ức chế ALK / ROS1 / TRK mới, ức chế hiệu quả một loạt các đột biến bao gồm đột biến ALK G1202R, ROS1 G2032R và TRKA G595R.

 

 

5. Cabozantinib (Cometriz, Cabometyx) – Exelixis

Cabozantinib được FDA Hoa Kỳ chấp thuận cho ung thư tuyến giáp thể tủy di căn (như Cometriq) và ung thư biểu mô tế bào thận (như Cabometyx). Nó đã cho thấy khả năng vượt qua sự đề kháng Crizotinib trong bệnh ung thư ROS1 + trong các nghiên cứu ban đầu, đặc biệt là đột biến kháng thuốc trên mục tiêu G2032R. Tuy nhiên, liều lượng cần thiết khiến thuốc khó dung nạp trong hơn 2 tháng. Memorial Sloan Kettering đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn II kể từ năm 2012 để khám phá hiệu quả của Cabozantinib đối với bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ ROS1 + và đã báo cáo kết quả đáng lo ngại trong tại WCLC 2019.

Thời gian tồn tại kéo dài không có tiến triển và hoạt động nội sọ của Cabozantinib ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có kháng Crizotinib và ROS1 dương tính với Ceritinib.

Cabozantinib khắc phục tình trạng kháng crizotinib trong ung thư dương tính với dung hợp ROS1.

Đột biến trước dung môi kháng Crizotinib mới lạ, đáp ứng với liệu pháp Cabozantinib ở bệnh nhân ung thư phổi sắp xếp lại ROS1.

          6. Taletrectinib (AB106) – Baoyuan Biopharmaceuticals Technology / AnHeart Therapeutics ( là DS-6051b của Daiichi Sankyo)

Thử nghiệm lâm sàng DS-6051b Giai đoạn I vào năm 2014 ở cả Hoa Kỳ và Nhật Bản, nhưng chậm được tích lũy ở Hoa Kỳ. Dữ liệu giai đoạn I cho thử nghiệm tại Nhật Bản đã được xuất bản vào tháng 5 năm 2018. Dữ liệu cho tất cả các địa điểm Giai đoạn I đã được xuất bản vào tháng 10 năm 2020. Vào tháng 12 năm 2018 Daiichi Sankyo đã cấp cho AnHeart Therapeutics độc quyền trên toàn thế giới để phát triển, sản xuất và thương mại hóa DS-6051 và thuốc được đổi tên thành AB106. AnHeart dự kiến ​​mở thử nghiệm Giai đoạn II vào cuối năm 2020.

Đặc điểm tiền lâm sàng và hiệu quả chống khối u của DS-6051b, một chất ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ mới, có sẵn bằng đường uống của ROS1 và NTRKs

7. Ensartinib (X-396) – Công ty Xcovery Holding

Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy Ensartinib có hoạt tính chống ung thư ROS1 +. Nó đang trong một thử nghiệm lâm sàng cho bệnh nhi ROS1 + .

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

error: Content is protected !!